6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2002_№03
.pdfНаучно%
практический журнал для клиницистов
№ 3, 2002
:
1.7. 8 +
:
9.9. %
:
*.:. ;% ( ), <.8. ;% , *.1. , 7.<. < , *.(. < , =.1. = , *.1. :$ , *.>. 7 %$! , *.*. 4 % .
:
2 ,
::: «8 ! «=-1 »
:
::: «8 ! «=-1 »
: 12 000 2 .
:
1 2 !
:
41727 – %$ ;
41728 – ( D !% % «-2002», ! I)
KM 2449 – !$ ; = 2450 – !$ % " ( !% ! !% %)
H% = ! ( ! , # !$ !!% 30.06.2000 .
( 8 № 77-3872)
:
125284, = , / 74 E-mail: rm-vesti@mtu-net.ru
V "% $8 2 - http://www.mtu-net.ru/rmvesti
"% : !$ % % !
© « 2 , »
Российская гастроэнтерологическая ассоциация
Российское общество по изучению печени
Содержание
Широкова Е.Н.
:
, . . . . . . . . 2
Павлов Ч.С.
? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Охлобыстин А.В.
! " #$ %. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Калинин А.В.
(%$ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Васильев Ю.В., Звенигородская Л.А. |
|
* |
|
+ , |
|
c Helicobacter pylori: % ! |
|
-! ( ! ) |
35 |
. . . . . . . . . . . . . . . . |
|
1 ! 2 . . . . |
. . . . . . . . . . . . . 39 |
4 . . . . . . . . . . . . . . . . |
. . . . . . . . . . . . 40 |
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
УДК 616.36 004.7 021.3
:,
[.\. 4
( ! " # # ! $% # ! $ $. '.". ( ) )
В статье представлены данные по эпидемиологии первичного билиарного цирроза (ПБЦ), историческая справка, вопросы патогенеза, диагностики, течения, ориентировочные прогностические маркеры, результаты рандомизированных контролируемых исследований терапии ПБЦ (урсодеоксихолевая кислота, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, предни% золон, хлорамбуцил, талидомид, колхицин, D%пеницилламин).
Ключевые слова: первичный билиарный цирроз, клиническое течение, диагностика, терапия.
П |
ервичный |
билиарный |
левают от 4 до 15 человек на |
В 80%х годах был определен |
||||||
цирроз (ПБЦ) – воспали% |
1 млн. |
субстрат для антимитохондриаль% |
||||||||
тельное |
заболевание |
|
|
|
ных антител (АМА) – семейство |
|||||
междольковых и септаль% |
|
Историческая |
2%оксокислотодегидрогеназных |
|||||||
|
|
|
ферментов, |
расположенных на |
||||||
ных желчных протоков, по%видимо% |
|
справка |
||||||||
му, иммунной природы. При ПБЦ |
|
внутренней |
мембране |
митохонд% |
||||||
|
|
|
||||||||
|
|
|
||||||||
постепенно разрушаются внутри% |
|
Впервые болезнь у пациен% |
рий. При выделении этих субстра% |
|||||||
печеночные желчные протоки, что |
тов с желтухой и ксантомами опи% |
тов был разработан более специ% |
||||||||
ведет к дуктопении и персистирую% |
сали Аддисон (T. Addison) и Галл |
фичный и чувствительный метод оп% |
||||||||
щему холестазу с развитием в тер% |
(W. Gull) в 1851 г. Термин ПБЦ |
ределения АМА с использованием |
||||||||
минальной стадии печеночной не% |
предложили Аренс и соавт. в |
иммуноферментного анализа или |
||||||||
достаточности. |
|
|
1950 г. При введении биохимичес% |
иммуноблоттинга. |
|
|||||
|
|
|
|
|
ких исследований в повседневную |
АМА определяются у 95% боль% |
||||
|
Эпидемиология ПБЦ |
практику ПБЦ стали диагностиро% |
ных ПБЦ. Очень редко они могут |
|||||||
|
|
|
|
|
вать у больных без желтухи. |
встретиться в других случаях, опи% |
||||
|
|
|
|
|
||||||
|
ПБЦ болеют |
преимущест% |
В 60%х годах прошлого века с |
саны у небольшого числа больных |
||||||
венно женщины среднего возраста |
помощью иммунофлюоресценции |
с аутоиммунным гепатитом. АМА |
||||||||
независимо от расовой принад% |
были обнаружены специфичные |
не связаны с каким%либо другим |
||||||||
лежности. |
|
|
для ПБЦ митохондриальные анти% |
острым или хроническим холеста% |
||||||
ПБЦ наиболее |
распростра% |
тела, не являющиеся органо% или |
тическим поражением. |
|
||||||
нен среди женщин европейского |
видоспецифичными. В это же время |
Анти%М2 антитела специфичны |
||||||||
происхождения, а также народов |
впервые описана гистологическая |
для больных ПБЦ (рис. 1). Они на% |
||||||||
Кавказа. В структуре мировой |
картина печени при ПБЦ, а деле% |
правлены непосредственно против |
||||||||
смертности от всех циррозов пе% |
ние на стадии предложено позд% |
дигидролипоамидного ацетилтранс% |
||||||||
чени доля ПБЦ составляет почти |
нее. |
феразного компонента (Е2) кетоа% |
||||||||
2%. Заболевание встречается с |
В 70%х годах были выявлены |
цид дегидрогеназного |
комплекса |
|||||||
частотой 19–151 случай на 1 млн |
многие аутоиммунные нарушения, |
внутренней |
мембраны |
митохонд% |
||||||
населения. Ежегодно ПБЦ забо% |
связанные с ПБЦ. |
рий. Пируватдегидрогеназа – наи% |
2
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
Рис. 1. Первичный билиарный цирроз: пируватдегидрогеназный комплекс |
||||
более изученный из этих энзимных |
Антинуклеарные |
антитела |
||
комплексов. М2 антитела связыва% |
(ANA) обнаруживаются у половины |
|||
ются с эпитопом внутри липоамид% |
больных |
ПБЦ. |
Более |
четверти |
ной боковой цепи большого ком% |
больных ПБЦ имеют антитела к |
|||
плекса Е2, в меньшей степени – с |
белкам ядерной оболочки. Наибо% |
|||
частями комплексов Е1 и Е3. |
лее часто распознаваемый анти% |
|||
Рис. 2. Первичный билиарный цирроз: возможный патогенетический механизм |
||||
развития |
|
|
|
|
ген – gp210. Реже обнаруживают% ся антитела к LBR – интегральному белку внутренней ядерной мемб% раны. Cпецифичность антител к gp210 и LBR для диагностики ПБЦ составляет более 99%.
Патогенез ПБЦ
По%видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБЦ (рис. 2).
П е р в ы й процесс – хрониче% ская деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т%лимфоцитами.
Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повы% шенное количество антигенов I класса комплекса гистосовмести% мости HLA%A, НLA%B, HLA%C и анти% генов II класса HLA%DR по сравне% нию с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нару% шениями, вызываемыми цитотокси% ческими Т%лимфоцитами, такими, как болезнь трансплантат против хозяина и при отторжении алло% генного трансплантата.
В т о р о й процесс – химиче% ское повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дрениро% вание желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных про% токов. Проявляется уменьшением числа внутрипеченочных желчных протоков, задержкой желчных кис% лот, билирубина, меди и других ве% ществ, которые в норме секрети% руются или экскретируются в желчь. Возросшая концентрация некоторых из них, таких, как желч% ные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.
Симптомы ПБЦ обусловлены длительным холестазом. Разруше% ние желчных протоков в конечном итоге ведет к портальному воспа% лению, фиброзу, циррозу и пече% ночной недостаточности.
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
3
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ |
3, 2002 |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Патологическая |
того, у некоторых больных с бес% |
симптомы могут развиться в тече% |
|||||||||
|
анатомия ПБЦ |
симптомным течением ПБЦ пока% |
ние 5 лет. У остальных двух третей |
|||||||||
|
|
затели печеночных проб в преде% |
они могут не проявляться в течение |
|||||||||
|
|
|||||||||||
|
В зависимости от гистологи% |
лах нормы, но определяются АМА |
более длительного периода. При |
|||||||||
ческой картины выделяют четыре |
и типичные поражения печени. |
возникновении гипербилирубине% |
||||||||||
стадии ПБЦ. |
Наконец, стало ясно, что у не% |
мии |
течение |
болезни становится |
||||||||
Стадия определяется на осно% |
которых пациентов с клинически% |
более прогнозируемым. |
||||||||||
вании наиболее выраженных изме% |
ми, биохимическими и гистологиче% |
|
|
|
|
|
||||||
нений: |
скими признаками ПБЦ и с ассоци% |
|
|
Ориентировочные |
||||||||
– I – свежие повреждения желч% |
ированными аутоиммунными забо% |
|
|
|||||||||
|
|
прогностические |
||||||||||
ных канальцев, портальный гепа% |
леваниями АМА могут не опреде% |
|
|
|||||||||
|
|
маркеры ПБЦ |
||||||||||
тит; |
ляться. У этой группы больных выяв% |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
||||||||
– II – пролиферация желчных |
ляются ANA или антитела к глад% |
|
|
Типичная для ПБЦ слабость |
||||||||
канальцев, перипортальный гепа% |
кой мускулатуре (SMA), обычно в |
не коррелирует с тяжестью его те% |
||||||||||
тит; |
высоком титре. |
|
|
|
чения, определяемой по уровню |
|||||||
– III – склерозирование, мосто% |
В ретроспективном исследова% |
билирубина сыворотки или индек% |
||||||||||
видные некрозы, септальный фиб% |
нии биоптатов печени 200 больных |
су риска Мейо. Зуд как наиболее |
||||||||||
роз; |
описаны типичные гистологические |
ранний и частый симптомом ПБЦ |
||||||||||
– IV – цирроз. |
находки, однако в 12% случаев се% |
не является маркером тяжести те% |
||||||||||
Печень может быть поражена |
рологические тесты оказались от% |
чения болезни. В действительности |
||||||||||
неравномерно. В одном биоптате |
рицательными. До недавнего вре% |
зуд, как и ксантомы, часто умень% |
||||||||||
могут присутствовать участки с |
мени |
отличительным признаком |
шается при развитии декомпенса% |
|||||||||
разными стадиями. |
ПБЦ считалось обнаружение АМА |
ции |
по мере |
прогрессирования |
||||||||
|
|
в титре 1:40 или более, обычно вы% |
ПБЦ. |
|
|
|||||||
|
Диагностика ПБЦ |
ше 1:160. Сейчас ясно, что типич% |
В |
отличие |
от других хрониче% |
|||||||
|
ная гистологическая картина ПБЦ |
ских болезней печени кровотече% |
||||||||||
|
|
|||||||||||
|
|
|||||||||||
|
Диагноз ПБЦ может быть ус% |
может быть при отсутствии АМА в |
ние |
из варикозно расширенных |
||||||||
тановлен в ряде случаев. Классиче% |
сыворотке и даже при бессимптом% |
вен пищевода не обязательно яв% |
||||||||||
ски ПБЦ проявляется желтухой, |
ном его течении и нормальных по% |
ляется признаком прогрессирова% |
||||||||||
ксантомами, зудом, холестатиче% |
казателях печеночных проб. |
|
|
ния ПБЦ, так как вначале развива% |
||||||||
скими печеночными пробами, нали% |
|
|
|
|
|
ется |
пресинусоидальная порталь% |
|||||
чием АМА и диагностически значи% |
|
Течение ПБЦ |
|
|
ная |
гипертензия, обусловленная |
||||||
мой или подтверждающей диагноз |
|
|
|
узловой регенеративной гиперпла% |
||||||||
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
||||||||
гистологической картины (рис. 3). |
|
Диагностика ПБЦ становит% |
зией без цирроза. В этой ситуации, |
|||||||||
Чаще (в 60% случаев) ПБЦ диа% |
ся все более ранней, и взгляды на |
пока нет ишемии печени, кровоте% |
||||||||||
гностируют при бессимптомном |
его течение меняются. Вероятно, |
чение из варикозно расширенных |
||||||||||
его течении у больных с холеста% |
болезнь имеет длительный докли% |
вен не обязательно указывает на |
||||||||||
зом по результатам биохимическо% |
нический период, когда определя% |
плохой прогноз. Предположения о |
||||||||||
го исследования, без желтухи, с по% |
ются только АМА в сыворотке кро% |
том, что плохой прогноз связан с |
||||||||||
ложительными АМА и характерны% |
ви. Бессимптомный период не обя% |
ассоциированными аутоиммунны% |
||||||||||
ми данными биопсии печени. Более |
зательно предшествует яркой кли% |
ми болезнями, в последнее время |
||||||||||
|
|
нике, но может быть особой фор% |
опровергнуты. |
|||||||||
|
|
мой болезни. Развитие ПБЦ у по% |
Стандартные печеночные про% |
|||||||||
Клинические признаки |
||||||||||||
жилых больных не отличается от та% |
бы, то есть активность сывороточ% |
|||||||||||
• Кожный зуд, сопровождающийся |
кового у молодых. |
|
|
ных аминотрансфераз и щелочной |
||||||||
медленно прогрессирующей желтухой |
Данные крупных исследований |
фосфатазы, не являются прогнос% |
||||||||||
• Гепатомегалия |
||||||||||||
свидетельствуют о более низкой по |
тическими факторами. Нет доказа% |
|||||||||||
Лабораторные данные |
||||||||||||
сравнению с популяцией в целом |
тельств, что титр АМА коррелирует |
|||||||||||
• Холестаз по данным биохимических |
||||||||||||
продолжительности жизни больных |
с течением ПБЦ. |
|||||||||||
проб; |
||||||||||||
– сывороточный билирубин – 2N; |
ПБЦ, независимо от наличия симп% |
По данным Roll и соавт., при фи% |
||||||||||
– щелочная фосфатаза – 4N; |
||||||||||||
томов. |
Средняя продолжитель% |
брозе или циррозе выживаемость |
||||||||||
– аспартатаминотрансфераза – 2N |
||||||||||||
• Титр АМА в сыворотке крови – 1:40 |
ность жизни больных с клинически% |
больных меньше. Однако сам по |
||||||||||
|
|
|||||||||||
|
Морфология |
ми проявлениями ПБЦ составляет |
себе цирроз не является определя% |
|||||||||
• Соответствующие изменения |
8 лет, а при бессимптомном его те% |
ющим прогноз фактором, так как |
||||||||||
в биоптатах печени |
чении – около 16 лет. |
|
|
имеется много других компонен% |
||||||||
|
|
|
|
|||||||||
Рис. 3. Первичный билиарный цирроз: |
У одной трети больных с бес% |
тов. Также возможна ошибка при |
||||||||||
симптомным |
течением |
ПБЦ |
биопсии печени. |
|||||||||
диагностика |
4
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
В прошлом для оценки воспале% ния и фиброза при определении стадий ПБЦ использовался общий индекс. Более правильно было бы оценивать степень воспаления от% дельно от степени фиброза, как это делается при хронических ви% русных гепатитах. Cтепень дукто% пении может быть адекватно оце% нена в биопсийных образцах с до% статочным числом портальных трактов.
Значение таких факторов, как васкуляризация печени, присутст% вие различных медиаторов воспа% ления или маркеров тканевого фи% броза, еще не доказано.
Очень хорошо с выживаемос% тью коррелирует уровень гиперби% лирубинемии. Появление призна% ков печеночно%клеточной недоста% точности, таких, как некорригируе% мая коагулопатия, свидетельствует о терминальной стадии болезни.
При двукратном повышении уровня билирубина ожидаемая вы% живаемость больных составляет 8–13 лет, от 2 до 6 норм – 2–7 лет, свыше 6 норм – менее 2 лет. Следу% ет отметить, что уровень билируби% на «присутствует» во всех моделях выживаемости. Наиболее широко используется модель клиники Мейо, не зависящая от данных биопсии печени. В этой модели учитываются возраст, уровни билирубина и аль% бумина в сыворотке, протромбино% вое время, наличие отеков (рис. 4).
Терапия урсодеоксихолевой кислотой (УДХК), на фоне которой
значительно снижается уровень сы% вороточного билирубина, тем не менее не влияет на его значимость и значимость индекса Мейо как прогностических факторов по край% ней мере в первые 6 мес лечения.
Рандомизирован ные контролируе мые исследования терапии ПБЦ
Поскольку ПБЦ – аутоим% мунное заболевание, логичным подходом к терапии является ис% пользование иммунодепрессан% тов. В рандомизированных контро% лируемых исследованиях (РКИ) ис% пользовали азатиоприн, циклоспо% рин, метотрексат, преднизолон, хлорамбуцил и сравнительно не% давно – талидомид.
Кортикостероиды не нашли ши% рокого применения в связи с тем, что большинство больных ПБЦ женщины и что остеопороз ослож% няет течение болезни независимо от менопаузы.
H.C. Mitchison и соавт. провели небольшое трехлетнее РКИ пред% низолона. На фоне его приема значительно снижался уровень би% лирубина, но усугублялся остеопо% роз. Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улуч% шения биохимических показате% лей, поэтому использование корти% костероидов нежелательно.
Однако пересмотреть исполь% зование кортикостероидов можно
Модель прогнозирования выживаемости, предложенная клиникой Мейо
•0,04 (возраст)
•+0,87 In (билирубин)
•–2,53 In (альбумин)
•+2,38 In (протромбиновое время)
•+0,86 (отеки)
|
Уровень билирубина в сыворотке |
Ожидаемая выживаемость, |
|
|
крови, мкмоль/л (мг%) |
годы |
|
|
|
|
|
|
< 34 (< 2) |
< 8–13 |
|
|
35–100 (2–6) |
2–7 |
|
|
> 100 (> 6) |
< 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(По E.R. Dickson et al. // Hepatology. – 1989)
Рис. 4. Первичный билиарный цирроз: прогностические маркеры
на основании данных F.H.J. Wolf% hagen и соавт., применявших би% фосфонаты у больных ПБЦ, лечен% ных кортикостероидами, у которых значительно стабилизировалась плотность костной ткани позвоноч% ника.
По данным РКИ, азатиоприн не влияет значительно на выживае% мость. В исследовании Christensen, включавшем 248 человек, выход па% циентов из исследования и в группе, принимавшей азатиоприн, и в груп% пе, получавшей плацебо, превышал 20%. Период наблюдения составил 10 лет, но число больных, продол% жавших наблюдаться в этот период, было меньше 9 в группе, принимав% шей азатиоприн, и ни одного в груп% пе, получавшей плацебо. Даже ре% зультаты многофакторного регрес% сионного анализа не позволяют ут% верждать, что наблюдаемый эффект на выживаемость достоверен. Аза% тиоприн не способен улучшить био% химические показатели или гисто% логическую картину.
Хлорамбуцил. Эффективность хлорамбуцила по сравнению с плацебо оценивали в небольшом исследовании у 13 больных, полу% чавших его в среднем 2 мг/сут. У всех больных угнеталось костно% мозговое кроветворение, у 4 тера% пию пришлось прекратить. Выход 30% пациентов из исследования вследствие токсичности препарата указывает на то, что не следует проводить дальнейшую оценку его эффективности у больных ПБЦ.
Циклоспорин. Предваритель% ные данные об улучшении биохи% мических показателей, уменьше% нии проявлений симптомов и ста% билизации гистологической карти% ны печени не подтверждены в ходе 6%летнего мультицентрового евро% пейского исследования М. Lom% bard и соавт. [6], охватившего 349 пациентов. Применение цик% лоспорина ограничивается его не% фротоксичностью и гипертензив% ным эффектом. В настоящее время препарат не используется как средство монотерапии ПБЦ.
McCormick и соавт. исследова% ли эффективность талидомида у
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
5
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
18 больных в течение 6 мес. Значи% тельного положительного эффекта не отмечено, не наблюдалось и снижения уровня сывороточного билирубина.
Альтернативный подход к тера% пии ПБЦ состоит не в воздействии на первопричину, то есть на имму% ноопосредованную деструкцию протоков, а на замедление про% грессирования болезни путем уменьшения фиброгенеза или хо% лестаза.
В РКИ изучались два антифиб% ротических средства: колхицин и D%пеницилламин. Данные 8 РКИ D%пеницилламина продемонстри% ровали разочаровывающие ре% зультаты. В отличие от болезни Вильсона при терапии ПБЦ D%пе% ницилламином более чем у четвер% ти больных возникали побочные эффекты. Этот препарат больше не рекомендуется для лечения ПБЦ.
По данным пилотных исследо% ваний, применение метотрексата было довольно эффективным. Од% нако у 15% больных развился ин% терстициальный пневмонит, что ча% ще, чем у больных ревматоидным артритом (3–5%), и значительно чаще, чем у больных псориазом и с опухолями. Пневмонит подвергал% ся обратному развитию после пре% кращения лечения и назначения кортикостероидов.
Единственное РКИ проведено М. Hendrickse и соавт. [2]. Под на% блюдением находились 60 больных ПБЦ, из них 30 получали низкие дозы метотрексата (2,5 мг трижды в неделю). Через 6 лет уровень били% рубина и индекс Мейо были выше у пациентов, получавших метотрек% сат, возможно, из%за токсического действия препарата.
При сравнении эффективности комбинации УДХК и метотрексата и монотерапии УДХК у больных ПБЦ дополнительного положитель% ного эффекта от метотрексата не отмечено. Назначение же мето% трексата пациентам с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК показало его эффективность.
Получены данные, что колхицин
вызывает положительный эффект на функцию печени, то есть на уровни альбумина и билирубина. Терапия колхицином не влияла на выраженность клинических прояв% лений и гистологическую картину печени. Сделано предположение, что выживаемость больных на фо% не терапии колхицином увеличива% ется. Однако при 8%летнем наблю% дении не выявлено никаких пре% имуществ в выживаемости боль% ных, получавших колхицин.
В начале 1980 г. Leuschner со% общил, что при приеме УДХК у больных с камнями желчного пузы% ря и хроническим гепатитом улуч% шались биохимические показате% ли. R.E. Poupon и соавт. [8] в 2%лет% нем пилотном исследовании пока% зали, что на фоне терапии 15 боль% ных ПБЦ УДХК в дозе 13–15 мг/(кг×сут) снижается концентра% ция билирубина.
Выделяют три возможных меха% низма действия УДХК при холеста% тических поражениях печени:
–п е р в ы й – стимуляция нару% шенной секреции желчи, прежде всего эндогенных гидрофобных желчных кислот, способных по% вреждать клетки печени;
–в т о р о й – протективное действие на желчные протоки, под% тверждаемое результатами экспе% риментов in vivo и in vitro и выража% емое мембраностабилизирующим эффектом по отношению к эпите% лию желчных протоков;
–т р е т и й компонент терапев% тического эффекта УДХК – ее анти% апоптотическое действие, связан% ное с уменьшением освобождения цитохрома с.
Опубликованы итоги 12 РКИ, оценивавших терапию УДХК. В од% ной из работ больные получали
колхицин, УДХК или плацебо. В большинстве исследований доза УДХК составляла 10–15 мг/(кг×сут). Все исследования продемонстри% ровали, что УДХК значительно сни% жает уровень общего билирубина в первые 3 мес лечения.
Однако, по некоторым данным, в терминальной стадии ПБЦ УДХК может привести к внезапному
подъему уровня билирубина. По% этому больные с декомпенсиро% ванным ПБЦ при назначении УДХК должны находиться под присталь% ным наблюдением. Четырехлетняя терапия УДХК увеличивает время до пересадки печени.
Убольных с исходным уровнем билирубина, меньшим 1,4 мг/дл, и/или I–II гистологической стадией положительного эффекта терапии УДХК не отмечено.
Варикозно расширенные вены развиваются медленнее, однако на возникновение кровотечений из них прием УДХК не влияет. Двухлет% нее наблюдение Huet показало, что у больных, леченных УДХК, вну% трипеченочное портальное давле% ние увеличивается меньше.
УДКХ является препаратом вы% бора. Длительный ее прием улуч% шает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, повышает выживае% мость, замедляет гистологическую прогрессию, развитие цирроза и портальной гипертензии. Риск раз% вития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижает% ся с 58 до 16%.
Участи больных ПБЦ с прецир% ротическими стадиями в ответ на комбинированную терапию мето% трексатом, УДХК и колхицином уменьшается выраженность симп% томов, улучшаются биохимические тесты и, что более важно, улучша% ется гистологическая картина пе% чени. Последние данные позволя% ют предположить, что ПБЦ можно успешно лечить комбинацией этих лекарств, достигая его ремиссии.
Обнадеживающие результаты получены при использовании ком% бинации УДХК с будесонидом (глю% кокортикоидом II поколения), мини% мально влияющим на гипофизар% но%гипоталамоадреналовую ось и плотность костной ткани. Важен индивидуальный подбор препара% та и его дозы при динамическом контроле за печеночными проба% ми и гистологической картиной пе% чени.
Терапия УДХК не позволяет вы% лечить ПБЦ. Она может лишь от%
6
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
срочить его развитие у некоторых больных. Несмотря на то что не до% казано влияния лекарственной те% рапии на естественное течение ПБЦ, индекс выгода/риск при ис% пользовании УДХК, метотрексата и колхицина выше, чем при альтер% нативном подходе – без лечения (с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени).
Очевидно, что проведение РКИ по трансплантации печени невоз% можно. Однако сравнительная оценка выживаемости после
Список литературы
1.Eriksson L.S., Olsson R., Glauman H. et al. Ursodeoxycholic acid in patients with pri% mary biliary cirrhosis. A Swedish multicenter, double%blind, randomised controlled study // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32. – P. 179–186.
2.Hendrickse M., Rigney E., Giaffer M.H. et al. Low%dose methotrexate in primary biliary cirrhosis: long%term results of placebo%con% trolled trial // Hepatology. – 1997. – Vol. 26.
– P. 248A.
3.Kaplan M.M., Knox T.A. Treatment of primary biliary cirrhosis with low%dose weekly methotrexate // Gastroenterology – 1991. – Vol. 101. – P. 1332–1338.
трансплантации и прогнозируемой по модели клиники Мейо свиде% тельствует о том, что транспланта% ция увеличивает выживаемость и остается единственным средством лечения ПБЦ.
Трансплантация печени пока% зана больным с последней стадией ПБЦ, которая определяется как цирроз, осложнившийся кровоте% чением из варикозно расширен% ных вен пищевода и желудка, ре% фрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остео%
порозом со спонтанными перело% мами костей, кахексией, уровнями сывороточного альбумина ниже 2,8 г/дл и билирубина свыше
10мг/дл.
Показанием к трансплантации
печени является также не поддаю% щийся лечению зуд. Годичная выжи% ваемость после трансплантации печени у больных ПБЦ составляет 85–90%. При адекватной иммуно% супрессивной терапии рецидивы болезни после операции редки.
4.Kilmurry M., Heathcote E.J., Cauch% Dudek K. et al. Is the Mayo model for predic% ting survival useful after the introduction od ursodeoxycholic acid treatment for primary biliary cirrhosis? // Hepatology. – 1996. – Vol. 23. – P. 1148–1153.
5.Lacerda M.F., Ludwig J., Dickson E.R. et al. Antimitochondrial antibody%negative pri% mary biliary cirrhosis // Amer. J.
Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90. –
P.247–249.
6.Lombard M., Portmann B., Neuber% ger J. Cycloserin A treatment in primary biliary cirrhosis: results of a long%term placebo con% trolled trial // Gastroenterology. – 1993.– Vol. 104. – P. 519–526.
7.Metcalf J.V., Mitchison H.C., Pal%
mer J.M. et al. Natural history of early primary biliary cirrhosis // Lancet. – 1996. – Vol. 348.
–P. 1399–1402.
8.Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch%Du% dek K. et al. Combined analysis of random% ized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastro% enterology. – 1997. – Vol. 113. – P. 884–890.
9.Springer J., Cauch%Dudek K., O’Rour% ke K. et al. Asymptomatic primary biliary cir% rhosis: a study of natural history and progres% sion // Amer. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 47–53.
10.Wolfhagen F.H.J., van Buren H.R., den Ouden J.W. et al. Cyclical etidronate%treated primary biliary cirrhosis. A prospective, con% trolled pilot study // J. Hepatol. – Vol. 26. – P. 325–330.
Гастроэнтерология, базирующаяся на доказательствах
7
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
УДК 616.381 002 022 085.33
?
].>.
( !, , #-, , , $. ../. .# " # # ! $% # ! $ $. '.". ( ) )
В статье освещены принципы диагностики, профилактики и лечения спонтанного бак% териального перитонита (СБП). Изложены современные критерии подбора больных СБП и выбора наиболее эффективных схем лечения с учетом рекомендаций экспертов Междуна% родного клуба по изучению асцита (IAC). Приведены алгоритмы обследования больных с различными формами «бактериального асцита». Описаны особенности течения и факторы, определяющие прогноз у больных СБП.
Ключевые слова: асцит, спонтанный бактериальный перитонит, диагностика, крите% рии, рекомендации, антибактериальная терапия.
Спонтанный бактериаль% ный перитонит (СБП) яв% ляется частым тяжелым осложнением у больных
асцитом на фоне цирроза печени. В последние годы появилось много новых данных, касающихся вопро% сов лечения СБП. Экспертами
Международного клуба по изуче% нию асцита (IАС) разработан и опубликован консенсус по диагно% стике, лечению и профилактике данного осложнения.
Основные положения консен% суса широко обсуждаются в ходе ежегодных конгрессов Европей% ского общества по изучению пече% ни (EASL). В окончательном вари% анте консенсус состоит из трех ча% стей: диагноз, лечение и профилак% тика СБП.
При выработке рекомендаций эксперты EASL руководствовались принципами, изложенными в табл. 1.
Проведение пара центеза с диагнос тической целью:
кому и когда?
Все больные циррозом печени и с асцитом подвержены риску раз% вития СБП. Частота СБП у стацио% нарных больных данной группы варьирует от 10 до 30% (Rimola A. et al., l991; Вас D.%J. et al., l993). Ди% агностируемые во время госпита% лизации эпизоды СБП составляют примерно половину общего коли% чества случаев СБП (Toledo С. et al., 1993; Navasa M. et al., 1996).
У большинства пациентов с СБП имеются клинические симптомы, указывающие на перитонеальную инфекцию: боль в животе, лихорад% ка, нарушение перистальтики. У ча% сти больных развитие СБП манифе% стируется прогрессирующим ухуд% шением функциональных показате% лей печени (появление и нараста% ние энцефалопатии) и почек
(Llovet J.M. et al., l993; Toledo C. еt al.,1993; Rimola A. et al., 1995).
Необходимо помнить, что тече% ние СБП может быть малосимптом% ным или бессимптомным. В таких случаях диагноз обычно устанав% ливается на основании результа% тов клинических и лабораторных исследований (Hoefs J.С. et аl., 1982; Lafond P. et аl., 1995).
Рекомендации. Парацентез с целью выявления СБП показан всем стационарным больным цир% розом печени и с асцитом даже при отсутствии клинических при% знаков инфекции.
Показаниями к парацентезу яв% ляются:
а) местные признаки перитоне% альной инфекции – боль в животе, нарушение перистальтики кишеч% ника (рвота, диарея, непроходи% мость);
б) системные проявления ин% фекции – лихорадка, лейкоцитоз, сепсис;
8
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ |
3, 2002 |
|
||||||
|
Количество лейкоцитов в асци% |
||||||||||||||||||
Таблица 1. Рейтинг критериев оценки при выработке рекомендаций |
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тической |
жидкости |
меньше |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
Принцип |
|
|
|
|
|
Kритерий |
|
|
250/мм3 исключает диагноз СБП. |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
У больных с геморрагическим ха% |
||||||||||||
|
Значимость |
|
|
1. Увеличение продолжительности жизни |
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
2. Совершенствование диагностики |
|
|
рактером асцитической |
жидкости |
||||||||||
|
|
|
|
|
3. Улучшение качества жизни |
|
|
|
(количество |
эритроцитов больше |
|||||||||
|
|
|
|
|
4. Вклад в понимание патогенеза |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
5. Уменьшение финансовых затрат |
|
|
10 000/мм3) трактование резуль% |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
татов подсчета ПЯЛ необходимо |
||||||||||||
|
Достоверность |
|
1. Подтверждены результатами по крайней мере одного |
||||||||||||||||
|
|
проводить исходя из соотношения |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
рандомизированного контролируемого исследования |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
2. Подтверждены результатами по крайней мере одного: |
1 лейкоцит на 250 эритроцитов. |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
• клинического исследования с хорошим дизайном |
Отсутствие |
клинических |
симп% |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
без рандомизации |
|
|
|
томов не является достаточным ос% |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
• исследования когорты клинических случаев |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
нованием для исключения диагно% |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
• статистического исследования с хорошим дизайном |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
за СБП. |
|
|
|
|
|
|
|
Доказательность |
|
Доказательства из: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
1) клинической практики |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
2) научных исследований |
|
|
|
|
Посев асцитиче |
||||||||
|
|
|
|
|
|
3) документов, выработанных экспертами |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ской жидкости |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
в) быстрое, без видимых причин |
ПЯЛ=250/мм3. Однако более спе% |
|
Использование |
рутинных |
||||||||||||||
нарастание печеночной энцефа% |
цифичным |
является |
уровень |
методов бактериологического ис% |
|||||||||||||||
лопатии |
или |
недостаточности |
ПЯЛ=500/мм3 (Runyon В., 1991; |
следования асцитической жидкос% |
|||||||||||||||
функции почек; |
|
|
|
|
|
Garcia%Tsao G. et al., 1992). |
ти у больных с клиническими при% |
||||||||||||
|
г) парацентез входит в програм% |
У больных с геморрагическим |
знаками СБП, включая повышен% |
||||||||||||||||
му обследования больных с асци% |
характером асцитической жидкос% |
ное в ней количество ПЯЛ более |
|||||||||||||||||
том и состоявшимся кровотечени% |
ти (количество эритроцитов боль% |
чем в 60% случаев, дает негатив% |
|||||||||||||||||
ем из желудочно%кишечного тракта |
ше 10 000/мм3), который наблюда% |
ный результат. Небольшое количе% |
|||||||||||||||||
(ЖКТ) с целью выбора антибакте% |
ется при травматическом повреж% |
ство положительных результатов |
|||||||||||||||||
риальной терапии (АБТ). |
|
дении в результате неосторожного |
посевов асцитической жидкости на |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
прокола, канцероматозе |
или вы% |
стерильность скорее всего связано |
||||||||
|
|
Исследование асцити |
раженной |
коагулопатии, |
оцени% |
с небольшой концентрацией бак% |
|||||||||||||
|
|
вать количество лейкоцитов необ% |
терий. Результаты проспективных |
||||||||||||||||
|
|
ческой жидкости |
|
||||||||||||||||
|
|
|
ходимо из расчета 1 лейкоцит на |
сравнительных исследований посе% |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
Перитонеальная |
инфекция |
250 эритроцитов, что является нор% |
вов асцитической жидкости на кро% |
||||||||||||||
вызывает |
воспалительную реак% |
мой соотношения форменных эле% |
вяные среды, используемые для оп% |
||||||||||||||||
цию, в результате которой увели% |
ментов в |
периферической крови |
ределения стерильности |
крови в |
|||||||||||||||
чивается количество полиморфно% |
(Hoefs J. 1981; Runyon В. et аl., |
специальных для аэробов и ана% |
|||||||||||||||||
ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в асци% |
1998). |
|
|
|
эробов условиях, показали, что ча% |
||||||||||||||
тической жидкости. Несмотря |
на |
Некоторые исследователи вы% |
стота обнаружения бактерий до% |
||||||||||||||||
применение чувствительных лабо% |
сказывают сомнения относительно |
стигает 90% (табл. 2). |
|
|
|
||||||||||||||
раторных |
методов, |
микробную |
диагностической ценности опреде% |
Отсутствие |
возможности ис% |
||||||||||||||
культуру из асцитической жидкости |
ления количества и процентного со% |
пользования |
специфических |
мето% |
|||||||||||||||
не удается получить у 40% больных |
держания лейкоцитов в асцитичес% |
дов культивирования даже при нали% |
|||||||||||||||||
с клиническими признаками СПБ и |
кой жидкости при подозрении на |
чии стерильных сред дает отрица% |
|||||||||||||||||
повышенным содержанием ПЯЛ в |
СБП (Kline M., 1976; Wilson J., 1979). |
тельный результат у 30–50% боль% |
|||||||||||||||||
асцитической жидкости (Castellote |
Рекомендации. Подсчет количе% |
ных с повышенным количеством ПЯЛ |
|||||||||||||||||
J. et аl., 1990; Terg R. et аl., 1992). |
ства лейкоцитов в асцитической |
в асцитической жидкости (Llovet J. et |
|||||||||||||||||
Учитывая это обстоятельство, лече% |
жидкости может быть использован |
al., 1993; Rimola A., 1995). Вариант |
|||||||||||||||||
ние |
целесообразно |
начинать |
до |
как критерий диагноза СБП. Коли% |
СБП, при котором повышенное ко% |
||||||||||||||
получения |
результата |
посева |
на |
чество лейкоцитов свыше 250/мм3 |
личество лейкоцитов в асцитической |
||||||||||||||
стерильность. |
|
|
|
|
|
всегда говорит в пользу СБП и яв% |
жидкости сочетается с отрицатель% |
||||||||||||
|
Эмпирическую АБТ |
необходи% |
ляется достаточным основанием |
ным результатом посева, называет% |
|||||||||||||||
мо проводить при наличии местной |
для начала АБТ. Количество лейко% |
ся культуронегативным лейкоцитпо% |
|||||||||||||||||
воспалительной реакции и увели% |
цитов больше 500/мм3 является па% |
ложительным |
асцитом. Прогноз у |
||||||||||||||||
ченного количества ПЯЛ. По дан% |
тогномоничным признаком СБП. |
больных с данным вариантом асци% |
|||||||||||||||||
ным последних исследований, до% |
Отказ от АБТ больным с количест% |
та мало отличается от прогноза у |
|||||||||||||||||
статочным для постановки диагно% |
вом лейкоцитов от 250/мм3 до |
пациентов с СБП (Pelletier G. et аl., |
|||||||||||||||||
за |
СБП |
является |
количество |
500/мм3 неоправдан. |
|
|
1990; Terg R. et аl, 1992). |
|
|
|
9
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии ■ 3, 2002
Таблица 2. Основные инфекционные агенты, выявляемые в асцитической жидкости
Возбудитель |
Частота, % |
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, бактерии родов |
|
Pseudomonas, Enterobacter и Citrobacter |
70 |
Бактерии родов Staphylococcus, Streptococcus и Pneumococcus |
10–30 |
Candida albicans, Aspergillus sp. |
30 |
У большинства больных с СБП инфекционный агент, высеваемый из крови, является этиологическим фактором СБП (Runyon В., 1984; Garcia%Tsao G., 1992).
Исследования осадка, получен% ного в результате центрифугирова% ния асцитической жидкости, являют% ся малоинформативными из%за низ% кой в ней концентрации бактерий.
Рекомендации. Асцитическую жидкость сеют на кровяные среды, предназначенные для культивиро% вания аэробов и анаэробов. Ми% нимальное количество асцитичес% кой жидкости для посева составля% ет 10 мл. Микроорганизмы, вызы% вающие СБП, могут быть обнару% жены и в крови больных. Поэтому ее целесообразно исследовать у пациентов с повышенным количе% ством ПЯЛ в асцитической жидкос% ти до начала АБТ. Повышенное ко% личество ПЯЛ в асцитической жид% кости при ложноотрицательных ре% зультатах исследования асцитичес% кой жидкости и крови на стериль% ность необходимо расценивать как признак СБП. При постановке диа% гноза у данной группы больных це% лесообразно использовать термин «культуронегативный СБП» или просто «СБП».
Бактериальный
асцит
Термин «бактериальный ас% цит» используется для обозначения колонизации асцитической жидко% сти бактериями при отсутствии в ней воспалительной реакции. Диа% гноз бактериального асцита ис% пользуется в случаях выделения бактериальной культуры и при ко% личестве ПЯЛ менее 250/мм3 (Pelletier G. et аl., 1991; Chu С.%М. et аl., 1995).
Необходимо учитывать, что данная группа больных весьма не% однородна. У больных, имеющих общие и местные признаки экстра% перитонеальной инфекции, воз% можно вторичное инфицирование асцитической жидкости при попа% дании возбудителя из дыхательных путей и мочеполовой системы. Час% то возбудитель, высеваемый из ас% цитической жидкости, соответству% ет бактериальному спектру пер% вичного очага инфекции.
Течение бактериального асци% та у нелеченных больных вариа% бельно. У пациентов, у которых от% сутствуют лихорадка и боль в жи% воте, он имеет благоприятное те% чение. При клинических симптомах болезни бактериальный асцит яв% ляется первой стадией развития СБП.
Рекомендации. Термин «бакте% риальный асцит» может быть ис% пользован у больных с клинически% ми показателями, отвечающими следующим критериям:
–положительная бактериаль% ная культура, выделенная из асци% тической жидкости, ПЯЛ < 250 кле% ток/мм3;
–отсутствие системных и мест% ных признаков инфекции.
После постановки диагноза бактериального асцита (срок со% ставляет 2–3 дня после параценте% за) рекомендуются повторные па% рацентезы с целью оценки динами% ки количества ПЯЛ и эффективнос% ти курса лечения.
Возможны три пути развития болезни:
а) в динамике количество ПЯЛ >250 клеток/мм3 – целесообразно начать АБТ, так как высока вероят% ность трансформации бактериаль% ного асцита в СБП;
б) в динамике количество ПЯЛ
<250 клеток/мм3 и положительная бактериальная культура – АБТ яв% ляется наиболее адекватным спо% собом лечения;
в) в динамике количество ПЯЛ <250 клеток/мм3 и отрицательная бактериальная культура – прове% дение дальнейшего диагностичес% кого поиска нецелесообразно (можно рассматривать бактери% альный асцит как разрешившийся спонтанно).
Больным с такими клиническими признаками, как положительная бактериальная культура в асцити% ческой жидкости, количество ПЯЛ <250 клеток/мм3 и симптомы экс% траперитонеальной инфекции (пневмония, инфекция мочевыводя% щих путей и т. д.), необходимо на% значать АБТ с учетом чувствитель% ности выделенной культуры. Высо% ка вероятность, что данный штамм микроба является этиологическим фактором экстраперитонеальной инфекции.
У большинства больных с поло% жительной бактериальной культу% рой, количеством ПЯЛ <250 кле% ток/мм3 и клиническими признака% ми экстраперитонеальной инфек% ции в течение нескольких дней раз% вивается СБП. Следовательно, на% значение АБТ является обоснован% ным.
Спонтанный транзи торный вторичный бактериальный перитонит
Часто при циррозе печени и асците развиваются перитонеаль% ная инфекция и СБП. Встречаются случаи, когда бактериальный пери% тонит развивается вторично в ре% зультате попадания инфекции из воспалительных очагов во внутрен% них органах или инфицирования при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости (Rimola A. et аl., 1981; Runyon В. et аl., 1984). Исключение упомянутых причин вторичного перитонита го% ворит в пользу диагноза СБП. В то же время необходимо помнить о возможности развития острой
10